Highschool of the Dead ditetapkan di Jepun sekarang, bermula ketika planet ini dilanda wabak maut yang mengubah orang menjadi zombi, secara eufemis disebut dari watak utama sebagai "Mereka" (?? Yatsura?).
Jalan cerita mengikuti sebilangan pelajar sekolah menengah (serta jururawat perguruan) ketika mereka menghadapi dengan menggunakan peristiwa bencana di seluruh dunia yang disebut "Wabak". Mereka juga harus menghadapi risiko kejatuhan sosial yang lebih jauh, seperti orang-orang yang selamat, dan kemungkinan penurunan kod moral mereka ketika para pelakon berusaha untuk bertahan dari kiamat zombie. Bermula di HS, murid-murid melarikan diri ke bandar di tempat mereka harus menghadapi murid-muridnya dan seorang guru yang tercemar. Mereka mendapat anjing dan juga gadis kecil, dan menilai mangsa yang terselamat di rumah mereka. Setelah itu, mereka akhirnya menuju sekolah rendah yang diduga sebagai zon selamat, melalui balai polis, dan terakhir di pusat membeli-belah.
