Saudara-saudaranya melakukan teknik alkimia larangan transmutasi manusia dalam usaha untuk membangkitkannya ketika Trisha meninggal akibat wabak. Akibatnya, transmutasi berlaku dan undang-undang dengan pertukaran yang sama, kaki kiri dan seluruh badan Edward Alphonse hancur. Edward kehilangan lengan kanannya untuk menyelamatkan jiwa Alphonse, mengikatnya dengan segel darah menjadi baju besi. Roy Mustang mengajak Edward untuk menjadi kaedah untuk memulihkan badan Alphonse untuk diteliti oleh State Alchemist. Edward menang, menjadi nama menurut anggota badan prostetiknya, Fullmetal Alchemist.
Tiga tahun kemudian, Elrics mencari Batu Ahli Filsafat yang legenda untuk merealisasikan tujuan mereka. Marcoh menghantar catatannya untuk dijumpai oleh mereka, namun mereka mengetahui faktor penting untuk menjadikan Batu itu adalah pengorbanan manusia. Teman Mustang, Maes Hughes, menjalankan penyelidikan mereka, tetapi ditembak mati dengan Envy yang menyamar kerana mencari strategi Homunculi.
Melihat dengan Izumi, Elrics belajar transmutasi manusia dilakukan olehnya pada anaknya yang masih lahir. The homunculus Greed yang jahat menangkap Alphonse, tetapi diselamatkan oleh presiden Amestris, King Bradley, yang terbukti berfungsi sebagai homunculus Wrath. Oleh itu, keserakahan dicairkan dan diserap semula di dalam Bapa Homunculi yang asal. Winry dan Elrics kembali ke Central City untuk pergi bersama Hughes tetapi mengetahui kematiannya. Leftenan Maria Ross dijebak untuk pembunuhan Hughes, tetapi nampaknya dibunuh oleh Mustang. Namun, Edward mengetahui pemergian Ross dilakukan agar dia dapat diseludup oleh Mustang dari Amerika ke Xing, dibantu oleh putera Xingese Ling Yao. Hohenheim disatukan kembali oleh Edward tetapi membencinya kerana sudah lama tidak tinggal di kediaman.
Sebagai naratif maju, Homunculi ditemui oleh protagonis berulang kali. Mustang membunuh nafsu; Mustang dan Ling menangkap Gluttony, namun dia akhirnya memasukkan Envy ke dalam nolnya, dan perut Edward, seperti Ling. Gluttony mengambil Alphonse untuk bertemu Bapa, tetapi Ling berubah menjadi homunculus, khususnya avatar terbaru Greed, ketika yang lain melarikan diri dari perut Gluttony. The Elrics dibebaskan untuk meneruskan usaha mereka dengan syarat bahawa Bapa tidak ditentang oleh mereka.
Ketika mencari terowong bawah tanah di bawah Briggs, Jeneral Olivier Armstrong mendapati Father and the Elrics telah mewujudkan kumpulan transmutasi nasional dan berhasrat untuk memberikan warganya sehingga dia dapat naik ke ketuhanan. Keserakahan pulih mengkhianati Bapa dan kenangan dirinya sebelumnya, bekerjasama dengan selepas, dan Edward, pelayan kimera Kimblee Hohenheim. Hohenheim mendedahkan kepada anak-anak lelakinya secara individu bahawa dia tidak fana, berubah menjadi Batu Philosopher yang hidup oleh Bapa empat ratus tahun yang lalu.
Hari Janji tiba dan Bapa bersiap untuk memulai strateginya dengan gerhana dan orang-orang yang mencuba transmutasi manusia sebagai pengorbanannya yang penting. Pelbagai protagonis bertentangan dengan pelayan Bapa, dengan semua Homunculi akan berakhir. Mengikuti Mustang paksa, serta Elrics, Izumi, Hohenheim dikumpulkan sebagai penyebab ayah mengaktifkan transmutasi nasional. Walaupun begitu, Scar dan Hohenheim mengaktifkan orang Amestria untuk diselamatkan dengan tindakan balas. Keserakahan dihancurkan oleh Bapa, walaupun ayah menghadap ke atas di mana para protagonis melawannya untuk memakaikan Batu Falsafahnya.
Alphonse, yang perisainya semuanya hancur melalui konflik terakhir melawan Bapa, memberikan semangatnya untuk mendapatkan kembali lengan kanan, yang pada gilirannya merosakkan Batu Bapa, menghantarnya kembali ke Gerbang Kebenaran Edward yang halus. Edward kehilangan kekuatannya untuk melakukan alkimia untuk memulihkan jiwa dan badan Alphonse. Hohenheim melihat kubur di mana dia meninggal kerana menyeringai Trisha.
